BIOCHIMICA E BIOLOGIA MOLECOLARE DEI TUMORI

 AMBITI: Scienze del farmaco e biomediche

 Parole chiave: Epatocarcinoma, MicroRNA, Targeted therapy, Biomarcatori, Metabolismo tumorale, Organoidi

 Descrizione dell'attività di ricerca:

L'attività di ricerca si inserisce nell’ambito della biochimica e biologia molecolare in campo oncologico ed è volta alla caratterizzazione dei meccanismi coinvolti nel processo di farmaco resistenza e progressione tumorale e all’identificazione di innovative strategie terapeutiche per il trattamento di diversi tipi di tumori, con un particolare riguardo all’epatocarcinoma. La ricerca è inoltre indirizzata all’individuazione di biomarcatori circolanti con un ruolo diagnostico, prognostico e di risposta al trattamento per una migliore gestione del paziente oncologico nella pratica clinica. Le principali linee di ricerca sono:

1. Identificazione di biomarcatori precoci di risposta ai trattamenti farmacologici nell’epatocarcinoma.

La biopsia liquida rappresenta un campione biologico non invasivo molto versatile ed informativo che può essere raccolto a diversi time-points durante il trattamento e follow up dei pazienti. La classificazione dei pazienti in specifici sottogruppi caratterizzati da caratteristiche genetico-molecolari comuni rappresenta un punto chiave per lo sviluppo di una medicina sempre più personalizzata.

Grazie alla loro natura e stabilità nei fluidi biologici, i microRNA risultano essere degli ottimi candidati per la scoperta di nuovi biomarcatori circolanti per (i) la selezione di pazienti con elevate probabilità di risposta ad un determinato trattamento e (ii) l’identificazione precoce di resistenza al trattamento. L’identificazione di mutazioni nel DNA libero circolante e di metaboliti sierici rappresenta un’ulteriore strategia per la stratificazione dei pazienti e per valutare la risposta ai trattamenti.

In questo progetto, la biopsia liquida di pazienti con epatocarcinoma sottoposti a trattamento con chemioembolizzazione epatica verrà utilizzata per la ricerca di mutazioni del DNA tumorale circolante e per l’identificazione di biomarcatori circolanti (microRNA e metaboliti) predittivi della risposta ai trattamenti.

1. Caratterizzazione delle vie molecolari coinvolte nel processo di farmaco resistenza nell’epatocarcinoma.

I modelli preclinici in vitro ed in vivo rappresentano dei preziosi ‘tool’ per la caratterizzazione dei meccanismi molecolari coinvolti nel processo di farmaco-resistenza. L’espressione aberrante dei microRNA è spesso associata ad una maggiore aggressività dei tumori ed a una diminuita sensibilità a farmaci a bersaglio molecolare. L’identificazione di microRNA tumore-specifici e delle vie molecolari e biochimiche da essi regolate rappresenta un punto chiave per lo sviluppo di innovative strategie terapeutiche per il trattamento dell’epatocarcinoma.

1. Sviluppo di colture primarie e modelli 3D per gli studi in vitro dell’epatocarcinoma.

L’utilizzo di modelli cellulari 2D ha consentito enormi progressi in ambito scientifico. Nonostante questo, uno dei principali limiti degli studi in vitro con linee cellulari 2D riguarda il trasferimento dei risultati preclinici nella pratica clinica, soprattutto in ambito oncologico.

Lo sviluppo di sistemi più complessi in vitro come le colture primarie, gli sferoidi e/o gli organoidi derivati da pazienti rappresenta un punto chiave per la ricerca preclinica per (i) ottenere dei modelli più rappresentativi della patologia e (ii) ridurre l’utilizzo di modelli animali per la ricerca.

Settori ERC (European Research Council):

• LS1_2 Biochemistry
• LS1_9 Molecular mechanisms of signalling processes
• LS2_15 Integrative biology for personalised medicine
• LS3_5 Cell signalling and signal transduction, exosome biology
• LS3_12 Organoids
• LS4_12 Cancer

 Coordinatore scientifico: Francesca Fornari (RTDB)

Membri del gruppo: Claudio Stefanelli (Professore ordinario), Ilaria Leoni, Giuseppe Galvani, Elisa Monti, Clara Vianello(Dottorandi)

Collaborazioni con docenti dell’Università di Bologna

Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie (prof. Christian Bergamini; prof.ssa Romana Fato; prof. Dario de Biase; prof.ssa Gloria Ravegnini; prof.ssa Silvia Turroni)

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche (prof. Fabio Piscaglia; prof.ssa Catia Giovannini; prof.ssa Manuela Ferracin; prof. Matteo Ravaioli)

 Collaborazioni nazionali

• IRCCS Policlinico di Sant’Orsola (dr.ssa Laura Gramantieri, dr. Francesco Vasuri)
• Dipartimento di Medicina Sperimentale e Diagnostica, Università di Ferrara (prof. Massimo Negrini, prof.ssa Elisa Callegari)
• Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori ‘Dino Amadori’ (dr.ssa Giorgia Marisi)
• IRCCS Ospedale San Raffale (prof. Andrea Casadei Gardini)
• Ospedale degli ‘Infermi’ di Faenza (dr. Giuseppe Foschi)
• Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Cagliari (prof. Amedeo Columbano)

 Collaborazioni internazionali

• Ghent University Hospital (prof. Hans Van Vlierberghe, dr. Yves-Paul Vandewynckel)

Produzione scientifica - (tra i più significativi pubblicati negli ultimi anni)

• MiR-494 induces metabolic changes through G6pc targeting and modulates sorafenib response in hepatocellular carcinoma. Bergamini C, Leoni I, Rizzardi N, Melli M, Galvani G, Coada CA, Giovannini G, Monti E, Liparulo I, Valenti F, Ferracin M, Ravaioli M, Cescon M, Vasuri F, Piscaglia F, Negrini M, Stefanelli C, Fato R, Gramantieri L, Fornari F.
  J Exp Clin Cancer Res. 2023. 42(1):145. IF 12.568
• Low-Baseline PD1+ Granulocytes Predict Responses to Atezolizumab-Bevacizumab in Hepatocellular Carcinoma. Giovannini C, Suzzi F, Tovoli F, Bruccoleri M, Marseglia M, Alimenti E, Fornari F, Iavarone M, Piscaglia F, Gramantieri L. Cancers 15(6):1661. IF 6.126
• Animal models of hepatocellular carcinoma: current applications in clinical research. Fornari F, Giovannini C, Piscaglia F, Gramantieri L. J Hepatocell Carcinoma IF 4.962 (Review)
• MicroRNAs at the Crossroad between Immunoediting and Oncogenic Drivers in Hepatocellular Carcinoma. Gramantieri L, Fornari F, Giovannini C, Trerè D. Biomolecules IF 5.88 (Review)
• Hepatic cancer stem cells: molecular mechanisms, therapeutic implications, and circulating biomarkers. Gramantieri L, Giovannini C, Suzzi F, Leoni I, Fornari F. Cancers 13(18):4550. IF 6.126 (Review)
• Elucidating the molecular basis of sorafenib resistance in HCC: current findings and future directions. Fornari F, Giovannini C, Piscaglia F, Gramantieri L. J Hepatocell Carcinoma 8:741-757. IF 4.655 (Review)
• The Anti- and Pro-Tumorigenic Role of Microbiota and Its Role in Anticancer Therapeutic Strategies. Greco G, Zeppa SD, Agostini D, Attisani G, Stefanelli C, Ferrini F, Sestili P, Fimognari C. Cancers (Basel) 15(1):190. IF 5.06 (Review)
• MicroRNA as modulators of tumor metabolism, microenvironment and immune response in hepatocellular carcinoma. Gramantieri L, Giovannini C, Piscaglia F, Fornari F. J Hepatocell Carcinoma 8:369-385. IF 4.655 (Review)
• Assessment and Imaging of Intracellular Magnesium in SaOS-2 Osteosarcoma Cells and Its Role in Proliferation. Cappadone C, Malucelli E, Zini M, Farruggia G, Picone G, Gianoncelli A, Notargiacomo A, Fratini M, Pignatti C, Iotti S, Stefanelli C. Nutrients 2021 13(4):1376. IF 6.706
• Association of NOS3 and ANGPT2 gene polymorphisms with survival in patients with hepatocellular carcinoma receiving sorafenib: results of the multicenter prospective INNOVATE study. Casadei-Gardini A, Marisi G, Dadduzio V, Gramantieri L, Faloppi L, Ulivi P, Giuseppe Foschi F, Tamburini E, Vivaldi C, Domenico Rizzato M, Ielasi L, Canale M, Conti F, Rudnas B, Fornaro L, Silvestris N, Silletta M, Cardellino G, Lonardi S, Fornari F, Orsi G, Rovesti G, Zagonel V, Cascinu C, Scartozzi M. Clin Cancer Res 2020. 26(17):4485-93. IF 8.911
• MiR-30e-3p influences tumor phenotype through MDM2/TP53 axis and predicts sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma. Gramantieri L, Pollutri D, Gagliardi M, Giovannini C, Quarta S, Ferracin M, Casadei-Gardini M, Callegari E, De Carolis S, Marinelli S, Benevento F, Vasuri F, Ravaioli M, Cescon M, Piscaglia F, Negrini M, Bolondi L, Fornari F. Cancer Res 80:1720-34. IF 8.378
• Thyroid hormone inhibits hepatocellular carcinoma progression via induction of differentiation and metabolic reprogramming. Kowalik MA, Puliga E, Cabras L, Sulas P, Petrelli A, Perra A, Ledda-Columbano GM, Morandi A, Merlin S, Orrù C, Sanchez-Martin C, Fornari F, Gramantieri L, Parri M, Rasola A, Bellomo SE, Sebastian C, Follenzi A, Giordano S, Columbano A. J Hepatol 72(6):1159-1169. IF 18.946
• MicroRNA in animal models of HCC (Review). Fornari F, Gramantieri L, Piscaglia F, Giovannini C. Cancers 11(12). pii: E1906. IF 6.162
• MiR-122 targets SerpinB3 and is involved in Sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma. Turato C*, Fornari F*, Pollutri D, Fassan M, Quarta S, Villano G, Ruvoletto M, Bolondi L, Gramantieri L, Pontisso JCM 2019. 1:8(2). IF 5.583
• MicroRNA-based prophylaxis in a mouse model of cirrhosis and liver cancer. Callegari E. Domenicali M, Shankaraiah R, D’Abundo L, Guerriero P, Giannone F, Baldassarre M, Bassi C, Elamin B, Zagatti B, Ferracin M, Fornari F, Altavilla G, Blandamura S, Silini E, Gramantieri L, Sabbioni S, Negrini M. Mol Ther Nucleic Acids 14:239-50. IF 5.660
• The epigenetically regulated miR-494 associates with stem cell phenotype and induces sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma. Pollutri D, Patrizi C, Marinelli S, Giovannini C, Trombetta E, Giannone AF, Baldassarre M, Quarta S, Vandewynckel YP, Vandierendonck A, Van Vlierberghe A, Porretti L, Negrini M, Bolondi L, Gramantieri L, Fornari F. Cell Death Dis 9(1):4. IF 5.638
• In hepatocellular carcinoma miR-221 modulates Sorafenib resistance through inhibition of caspase-3 mediated apoptosis. Fornari F, Pollutri D, Patrizi C, La Bella T, Marinelli S, Casadei Gardini A, Marisi G, Baron Toaldo M, Baglioni M, Salvatore V, Callegari E, Baldassarre M, Galassi M, Giovannini C, Cescon M, Ravaioli M, Negrini M, Bolondi L, Gramantieri L. Clin Cancer Res 23:3953-65. IF 10.199.
• Metabolic reprogramming identifies the most aggressive lesions at early phases of hepatic cencerogenesis. Kowalik MA, Guzzo G, Morandi A, Perra A, Menegon S, Magras I, Trevisan E, Angioni MM, Fornari F, Quagliata L, Ledda-Columbano GM, Gramantieri L, Terracciano L, Giordano S, Chiarugi P, Rasola A, Columbano A. Oncotarget 7:32375-93. IF 5.168
• The metabolic gene HAO2 is down regulated in mouse, rat and human hepatocellular carcinoma and correlates with metastasis and poor survival. Mattu S*, Fornari F*, Quagliata L*, Perra A, Angioni MM, Petrelli A, Menegon S, Ledda-Columbano GM, Gramantieri L, Terracciano L, Giordano S, Columbano A. J Hepatol 64:891-898. *These Authors contributed equally. IF 12.486